Buscan en el INCAN biomarcadores de cáncer

La doctora Elena Aréchaga alentó a los bioquímicos a trabajar en el desarrollo de fármacos dirigidos contra blancos moleculares asociados al cáncer

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte relacionada con la oncología en México y el mundo, informó la doctora Elena Aréchaga Ocampo, investigadora del Instituto Nacional de Cancerología (INCAN), en su conferencia Biomarcadores en el tratamiento y diagnóstico de cáncer.

La especialista precisó que en 2010 se registraron un millón 529 mil 560 nuevos casos de cáncer, de los cuales 222 mil 500 fueron de pulmón. Asimismo, en 2008 alcanzó el primer lugar en mortalidad en ambos sexos y fue el segundo de mayor incidencia en hombres y mujeres, después de próstata y mama, respectivamente; convirtiendo así a este padecimiento en un problema grave de salud.

Alrededor del 70% de los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón se encuentran en estadios avanzados, III o IV, y por cada dos hombres hay una mujer padeciendo esta enfermedad. La mayoría de los detectados superan los 60 años, aunque la presencia en personas más jóvenes indica que también están involucrados factores genéticos, detalló la investigadora del INCAN.

A nivel celular, el cáncer es un problema genético: las células expuestas a factores de riesgo como tabaquismo, asbesto, radón, humo de leña, virus o daño en el tejido adquieren mutaciones en los genes que se vuelven progresivas y las células proliferan descontroladamente, generando una masa tumoral.

Un daño en el material genético modifica la cantidad y estructura de los RNA mensajeros —responsables de producir determinada proteína—creando un mensajero distinto al original. Los cambios en el transcriptoma alteran la abundancia y la función de las proteínas, las cuales regulan mecanismos celulares y moleculares que dependen para la replicación y transcripción, formando el círculo de herencia de una célula a otra.

Al mismo tiempo, se generan cambios en el ciclo celular, la muerte celular —apoptosis— disminuye y se genera un estadio angiogénico —formación de nuevos vasos sanguíneos en la masa tumoral para adquirir los nutrientes y oxígeno necesarios para seguir desarrollándose— seguido de la metástasis —propagación del cáncer hacia otros tejidos lejanos al órgano inicial.

La transcriptómica estudia las expresiones de los genes en las células tumorales y las normales. A través de microarreglos de expresión genética se han detectado moléculas del RNA que difieren entre una célula maligna y una sana; estas modificaciones moleculares que se dan únicamente en las cancerosas se usan como biomarcadores del cáncer, aseguró la doctora Elena Aréchaga.

 

Biomarcadores moleculares

 

Aunque la investigación es compleja, por medio de técnicas genómicas se detectaron biomarcadores específicos para el diagnóstico y la clasificación de tumores, así como blancos moleculares que sirven para el tratamiento de algunos tipos de cáncer. Los biomarcadores pueden ser moléculas producidas por el tumor o por el hospedero en respuesta al tumor, éstas pueden ser: mutaciones genéticas en el ADN, cambios en la expresión de genes y en la producción de proteínas, los cuales pueden encontrarse en el tumor, suero, saliva, entre otros.

Los marcadores moleculares de cáncer se usan para detectar tumores —inclusive en etapas tempranas—, clasificación, diagnóstico, pronóstico de los pacientes, terapias oncológicas y recurrencia. Actualmente, la oncología está enfocada en la investigación microRNAs, moléculas de RNAs pequeños que sirven como regulación de su mismo RNA mensajero, como blancos tumorales.

Para el cáncer de pulmón las mutaciones en los genes EGFR y KRAS son las de mayor prevalencia. Anteriormente, la clasificación de tumores se hacía por histología, pero con la detección de marcadores moleculares ahora se catalogan como mutantes en KRAS o mutantes de EGFR— estas modificaciones son excluyentes mutuamente.

En las mutaciones de KRAS y EGFR se activan las vías intracelulares para mantener la proliferación de la célula en estado activo e inhibir la apoptosis. En los cambios de EGFR se detecta una deleción —ausencia de un segmento de DNA— en el exón 19 que corresponde a cuatro aminoácidos y otra en el 21 donde el cambio de un nucleótido permite la modificación de un aminoácido.

La mutación en la molécula de KRAS es más común los fumadores, mientras que la modificación en EGFR suele presentarse en quienes no consumen tabaco. Esta clasificación tiene implicaciones a nivel terapéutico. Actualmente, los tratamientos son efectivos contra las modificaciones en EGFR, pero no lo son para KRAS.

EGFR y KRAS se están usando como blancos de la terapia molecular. Para evitar la activación de las vías que permiten la proliferación descontrolada de las células mutantes en el EGFR se administran moléculas pequeñas inhibidoras de tirosinas-cinasas. Este tratamiento ha dado buenos resultados al inicio en pacientes con deleciones en el exón 19 y 21.

Sin embargo, la terapia molecular puede presentar una resistencia asociada a una mutación conocida como T790, en el dominio de tirosin-cinasa que impide a las moléculas inhibidoras realizar su función, permitiendo otra vez la activación de la proliferación descontrolada que forman un nuevo tumor.

Se desconoce si la nueva mutación se crea durante la terapia o ya estaba presente en las células tumorales a baja frecuencia. Las investigaciones están enfocadas en estudiar dicha modificación para generar moléculas que inhiban la resistencia a la terapia.

El pronóstico para los pacientes con mutaciones en KRAS, en su mayoría fumadores, es pobre debido a su nula respuesta a la terapia molecular. Por otro lado, los que presentan mutaciones en EGFR tienen entre el 70 y 80% de respuesta positiva a las terapias moleculares. Las mujeres, por ejemplo, tienen una alta incidencia en las mutaciones del EGFR y son buenas candidatas a recibir tratamiento, informó la investigadora.

En el INCAN, la doctora Elena Aréchaga busca obtener perfiles de expresión genética asociados con la resistencia a la radioterapia, uno de los tratamientos ampliamente usados contra el cáncer.

Alrededor del 85 por ciento de pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón fallecen dentro de los primeros cinco años. Por ello, se pretende que a futuro se pueda determinar a través de marcadores de radioresistencia quiénes son candidatos a la terapia, evitando su administración y consecuencias negativas para quienes no lo son.

La investigación básica en cáncer debe conjuntar diversas disciplinas como genética y bioquímica con la finalidad de identificar moléculas específicas para utilizarlas en la clasificación de tumores con alta incidencia, ofreciendo así un tratamiento terapéutico más eficaz; así como valorar el pronóstico de los pacientes que permitirá tomar las decisiones terapéuticas correctas, afirmó la doctora Elena Aréchaga.